冷冻干燥方法就是将含有大量水分的物质,预先进行降温冻结成固体,然后在真空条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来,并用冷凝方法捕凝升华的水汽,致使物质脱水干燥。冷冻干燥具有避免药物受热分解、产品质地疏松、加水后迅速溶解、含水量低(1%～3%)、稳定性好、有利贮存、受污染机会少、产品质量高等特点。因此,冷冻干燥在生物工程、医疗工业、食品工业科研等得到了广泛的应用。如厦门特宝生物工程公司的特尔立、福建天神微生物工程有限公司的胞必佳、厦门建发制药公司生产的注射用前列腺素E1和注射用阿昔洛韦等,都属于冷冻干燥制成的药品。
1 冻干机的性能选择
1.1 冻干机的容量、规格,包括搁板面积、冷凝器的捕水量、搁板尺寸、搁板间距等,都应与生产量的大小相匹配。
1.2 搁板正反面都要相当平整,板温应均匀,一般板与板之间,板的每个点温差应控制在±1℃内,才能保证整批产品质量均一。
1.3 冷凝器的温度,应能在2.5h内就可降至所需的温度,一般在-45℃以下。如果达不到要求,说明冷凝器捕集水蒸汽的能力不够。
1.4 箱体的真空度,空箱测定,应在30min内达到2.66pa,并保证密闭不泄漏。
1.5 箱体应采用优质不锈钢材质,设计应合理优美,不仅方便清洗,而且要高度耐腐蚀。
1.6 冻干机附属的一些装置
1.6.1液压压塞装置,用于冻干后在箱内整箱压塞,可减少生产环节,又减少污染机会。板层能上下自由移动,有利于箱内清洗,容易接近箱内各个部位。
1.6.2 有限量泄漏装置,用于控制箱内的真空度,有控制的渗入氮气或清洁空气,它将有利于二次干燥阶段时制品的升温,可缩短冻干周期2～3h。
1.6.3 控制系统。最主要的是控制搁板温度,可通过记录仪记录和保存产品温度、搁板温度、冷凝器温度、箱体真空度等。当然联锁报警也是很关键的,可提高操作的可靠性,避免产品在操作或配套设施出错时蒙受损失。
1.7 国内冻干机生产厂家有:北京航空工业研究所、上海浦东冷冻干燥设备厂、上海远东制药机械总厂、深圳万保真空技术有限公司、江阴市药机设备厂等,并且很多机型由电脑控制,通过压力控制升华速度、含水量指标、终点控制,操作的可靠性很高。
1.8 各个企业根据自己的需要选择进口冻干机或国产冻干机,还应考虑价格、安装调试、维修保养、零配件供应等售后服务诸多问题。
2 冻干产品的配方研究对于给定某一物质时,首先应了解其结构与特点,测定其共晶点温度,然后根据共晶温度判断是否需要加入添加剂(包括赋形剂、稳定剂等), 如果需要加添加剂,考虑加何种物质和加入量。冻干后,进行外观、水分等项目观察与测定,逐渐修改处方和重复试验,至指标相似或相同为止。
3 冷冻干燥工艺
3.1 产品的预冻预冻必须在升华干燥前把所有产品冻实。考虑到冻干产品的质量和冻干的经济性,预冻温度低于共晶点10℃左右即可,预冻时间一般在2h～4h之间,装置厚度一般为10mm～15mm为宜,固体物含量4%～25%。产品冻干后的外观与预冻的速率有关。慢冻后晶格较大,冰晶呈六角对称型,而速冻则呈树枝不规则成型或呈球型,间隙小,升华时阻力大。
3.2 升华干燥,即第一阶段干燥升华前必须在30min内使冷凝器温度达到-40℃以下(一般在-50℃最为经济)。开启真空泵,然后将冻干箱与冷凝器之间的大蝶阀缓缓打开,接着开启罗茨泵,待冻干箱内真空度达到10pa左右转入加热升华干燥。真空度太低会影响升华速率,一般可控制在20～40pa。开启油加热器,后开循环油泵,使油液在搁板内循环加热,注意控制好油温。这一阶段要注意:产品冷冻的温度应低于产品共晶点温度并确保产品冻牢,产品升华干燥的温度必须低于其崩解温度。当全部冰晶排除后,第一阶段干燥就完成了,此时约除去全部水分的90%左右。第一阶段干燥完成的指示:1从透视窗可见到升华交界面逐步前进到容器底部并消失;2冷凝器温度下降至升华前的状态;3冻干箱的压力下降到接近冷冻器的压力。
3. 3解析干燥,即第二阶段干燥该阶段的干燥温度可足够的高,只要不烧毁产品和不造成产品过热而变性即可。各板层制品温度达到加热最高温度,其曲线基本一致, 继续保温干燥一段时间,干燥过程即可结束。第二阶段干燥后,产品残余水分的含量视产品种类的要求而定,一般可控制在1%～5%之间。测定冻干物料干燥程度的经验方法:冻干后,关闭冻干箱与冷凝器之间的真空阀门,这时观察在30s～60s内,冻干箱内压力的回升情况(箱体没有泄漏),如果冻干箱内的压力没有明显的升高,则可以结束冻干。一般关闭1min压力上升<1pa,残余水分约在1%～2%之间。
4 冻干曲线根据冻干产品的不同性质、冻干机的不同性能,制订出适宜的冻干曲线,它不仅是手工操作冻干机的依据,而且也是全自动控制冻干机操作的依据。冻干曲线是冻干箱板温与时间之间的关系曲线。一般以温度为纵座标,时间为横座标,还可以有产品温度、冷凝器温度、真空度曲线。
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